Происходил из зажиточной пражской семьи. Окончил Пражский университет. Талантливый ученик Яна Гуса, он стал университетским профессором в Праге, с 1396 года продолжал занятия в Оксфорде (1399—1401) откуда привёз в Прагу переписанные им богословские сочинения Виклифа и стал ревностным сторонником и распространителем его взглядов. Позже работал в Гейдельберге, Кёльне и Париже. Совершал далёкие путешествия, был в Иерусалиме; вернувшись в Прагу (1407) близко сошелся с Гусом. Был чрезвычайно образованным, а также выдающимся оратором, преподавал во многих университетах Европы (Париже, Гейдельберге, Кельне-на-Рейне, Вене). По приглашению Владислава II Польского, принимал участие в создании Краковского университета (1410). Заподозренный в ереси Виклифа, он был арестован в Вене и освобожден только по ходатайству пражского университета. Иероним Пражский относился к радикальному крылу последователей Гуса. Иероним Пражский отвергал иконы, святые мощи, католические обряды и т. д. Пытался найти союзников чехам против католической церкви среди православных народов. Для этого отправился 1413 году к литовскому князю Витовту и посетил Витебск и Псков, где общался с православными священниками. Когда начатое Гусом движение усилилось, Иероним решительно встал на его сторону и, узнав об аресте Гуса, отправился в Констанцу. Убедившись в грозящей опасности, он попытался получить от императора свободный пропуск, а от собора — право говорить. Так как просьба была отклонена, то он отправился на родину, но на дороге был схвачен и отправлен обратно в Констанцу. Продолжительное заключение так подорвало его энергию, что 23 сентября 1415 года, в публичном заседании собора, он отрёкся от своих прежних убеждений, но, оставаясь и после этого в заключении, он взял назад своё отречение и твёрдо встретил смерть на костре (30 мая 1416 года).