Нейтрализовать гепарин без побочных эффектов. Химия.

Благодаря результатам работы исследователей из Великобритании, Италии и Испании восстановление после операции будет протекать быстрее и проще – исследователи разработали самоорганизующийся поливалентный агент для связывания гепарина.

Во время некоторых оперативно-хирургических вмешательств пациенту назначают гепарин, роль которого состоит в разжижении крови и, следовательно, предотвращении образования тромбов. Затем на восстановительном этапе пациенту назначают протамин, который должен дезактивировать гепарин, медикаментозное лечение постоперационного состояния, как правило, начинается уже только после нейтрализации гепарина. Однако протамин может давать побочные эффекты и применяется в малых дозах – большие количества протамина могут вызывать кровотечения, для остановки которых нужны дополнительные операции. Выяснив на примере своей семьи, какие фатальные последствия может давать гепариново-протаминовая терапия, Дэвид Смит (David Smith) из Университета Йорка решил разработать альтернативу.

Полученные в результате исследования поливалентные самоорганизующиеся комплексы (Self-Assembled Multivalent complexes), получившие название SAMul состоят из молекул, ионные фрагменты которых распознают и связывают гепарин, содержащих в своей структуре также и гидрофобный фрагмент. В биологических жидкостях гидрофобные секции инициируют агрегацию отдельных молекул в мицеллы, на поверхности которых расположены полярные сайты, предназначенные для связывания гепарина. Такое строение мицелл повышает их способность связывать гепарин, наличие же в молекулах – мономерах мицелл сложноэфирных линкеров приводит к тому, что при передозировке они медленно гидролизуются в организме, что позволяет понизить риск проявления побочных эффектов.

На фотоСамоорганизующиеся поливалентные комплексы (синие) могут инициировать образование сгустков крови и заживление ран за счет связывания с гепарином (зеленый). 

Полученные комплексы были испытаны в воде (в присутствии и в отсутствие соли), в сыворотке и в плазме крови человека, эти испытания позволили определить как структуру мицелл, образующихся в результате самоорганизации, так и их активность в биологических системах.

Было обнаружено, что в присутствии соли размер мицелл увеличивается, на их поверхности образуется большее количество активных центров связывания, в результате чего с новыми мицеллами гепарин связывается в более прочный комплекс, чем с традиционным протамином. В сыворотке, напротив, связывающая способность мицелл понижалась, вероятно, из-за частичного разрушения мицелл, обусловленного связыванием образующих их молекул с некоторыми веществами, присутствующими в крови. Заключительная проверка новой системы была проделана на плазме крови человека – той биологической жидкости, в которой новые системы должны работать в наибольшей степени. Было обнаружено, что плазме крови мицеллы обращают действие гепарина и инициируют образование сгустков крови не хуже, чем это делает протамин.

Барбара Маллой (Barbara Mulloy), специалист по химии и медицинскому применению гепарина из Королевского Коледжа Лондона отмечает, что до применения системы SAMul в клинической практике предстоит еще много работы, но даже первоначальные результаты говорят о том, что мицеллы SAMul кажутся более эффективными, чем существующие агенты для нейтрализации гепарина.

В настоящее время исследователи из группы Смита определяют токсические свойства SAMul и повышать стабильность систем в различных типах биологических жидкостей. В перспективе Смит планирует изучить действие SAMul на животных и, если результаты таких испытаний будут успешными, договориться с медицинскими учреждениями о клинических испытаниях.