В ходе франко-испанских Итальянских войн, Карл V желал вернуть завоеванный Франциском Милан и отнятую ещё Людовиком XI Бургундию, но уступал Франциску спорное королевство Наварру. Первая война (1521—1526) велась одновременно во Фландрии, в Шампани, в Наварре, на море, в Италии. Первым открыл военные действия Франциск. Сначала счастье было на его стороне: Роберт III де Ла Марк занял Люксембург, Франциск вступил во Фландрию; но 27 апреля 1522 года французы были разбиты при Бикоке, после чего Генрих VIII открыто стал на сторону Карла V, и они оба напали на Пикардию и Гиень. В то же время Франциску изменил его вассал, коннетабль Бурбон. Казна Франциска была истощена; между тем ему пришлось отражать три нашествия — 12 тыс. ландскнехтов собирались вторгнуться в Бургундию, англичане вступили в Пикардию, испанцы грозили со стороны Наварры. Бонниве, вступивший в Италию, был разбит Бурбоном при Биаграссо; Бурбон овладел Провансом, но Марсель оказал геройское сопротивление, и императорские войска были разбиты. Франциск вступил в Ломбардию и осадил Павию; 24 февраля 1525 года произошло несчастное для французов сражение при Павии. Франциск два раза был ранен, взят в плен и отвезен сначала в замок Пиццигетоне, затем в Мадрид. Переговоры о выкупе короля тянулись долго; только 14 января 1526 года Франциск подписал мадридский договор, по которому уступал Бургундию, Артуа, Фландрию, Неаполь, обязался выплачивать Англии ежегодно по 100 тыс. талеров и жениться на Элеоноре, сестре императора. Брак этот состоялся в 1530 году (первая жена Франциска умерла в 1524 году).