После возвращения из второго похода Васко да Гама продолжал разрабатывать планы дальнейшей колонизации Индии, советовал королю создать там морскую полицию. Король учёл его предложения в двенадцати указах по Индии. В 1505 году король Мануэл I, по совету Васко да Гамы, учредил должность вице-короля Индии. Сменявшие друг друга Франсишку д’Алмейда и Аффонсу д’Албукерки жестокими мерами укрепляли власть Португалии на земле Индии и в Индийском океане. Однако после смерти Албукерки в 1515 году его преемники оказались алчными и неспособными. Получавший всё меньше прибыли новый король Португалии Жуан III решил назначить пятым вице-королём 64-летнего сурового и неподкупного Васко да Гаму. 9 апреля 1524 года адмирал отплыл из Португалии и сразу же по прибытии в Индию принял твердые меры против злоупотреблений колониальной администрации. Однако он не успел навести порядок, ибо скончался от болезни 24 декабря 1524 года в Кочине.