Первым европейцем, достигнувшим берегов Миссисипи, считается испанец Эрнандо де Сото (1541) год, хотя существуют и другие мнения. Первым из европейцев по реке проплыл в 1681—1682 гг. Робер де ла Саль. Известно, что дельта Миссисипи отмечена на карте в «Географии» Птолемея издания 1513. В 1518 или 1519 в дельту реки заходили суда испанской экспедиции Алонсо Альвареса Пинеды, а в конце октября 1528 к дельте Миссисипи вышла другая испанская экспедиция — Панфило Нарваэса, который, как и несколько его спутников, утонул в водах реки[1]. Испанцы называли реку Río del Espíritu Santo (на испанском «Река Святого Духа»); кто дал ей это имя: де Сото или кто-то из его предшественников, точно не известно. В XVII веке началось исследование реки французскими путешественниками. В 1682 вся низменность Миссисипи была объявлена владением Франции и в честь Французского короля Луи XIV названа Луизианой. В 1718 году в 160 километрах от устья был основан Новый Орлеан. По Парижскому договору 1763 года земли к востоку от устья Миссисипи были переданы Великобритании, а к западу — Испании. В 1800 году Франция выкупила Испанскую Луизиану, продав её в 1803 году США. Победа над Великобританией в Орлеанском сражении в 1812 году дала США право на обладание всем устьем реки Миссисипи.