В первую свою экспедицию Колумб снарядил три судна — «Санта-Мария» (флагман), «Пинта» и «Нинья». В команду флотилии вошло всего 100 человек. В ходе экспедиции была открыта Южная Америка. Нога европейца впервые ступила на острова Карибского моря — Гуанахани (Багамские острова), Эспаньола (Гаити), Хуана (Куба). Этим путешествием начата экспансия Испании в Новый Свет. В исторической науке считается дискуссионным вопрос о том, какой именно остров открыт был Колумбом 12 октября 1492 года, назывался тогда «Гуанахани», а самим мореплавателем был назван «Сан-Сальвадор»: остров Уотлинг, или остров Самана-Кей, однако не вызывает сомнений, что это был один из Багамских островов, входящих в архипелаг Лукайя. Однако Христофор Колумб считал эти новые земли Восточной Азией — окрестностями Китая, Японии или Индии. В дальнейшем, довольно долго, эти новооткрытые территории именовались европейцами Вест-Индией, буквально «Западной Индией», так как к этой «Индии» нужно было плыть на запад, в противовес собственно Индии и Индонезии, которые в Европе долгое время назывались Ост-Индией или, буквально, «Восточной Индией». Известно, что ранее в своем обращении к Фердинанду и Изабелле об организации экспедиции Колумб писал, что он намеревается плыть «в Чипангу, оттуда в Катай, а оттуда — в обе Индии». «Обеими Индиями» в средневековой картографии назывались современные Индия и Эфиопия, «Катаем» — Китай, а под «Чипангу» понимали Японию, о которой еще Марко Поло рассказывал небылицы, будто бы там «крыши домов устланы чистым золотом» и т. п. Таким образом, первоначальной своей целью Колумб считал именно Японию, а вовсе не Индию, как это часто утверждается.