Христофор Колумб всё же хотел найти новый путь от открытых им земель в Южную Азию, к источнику пряностей. Он был уверен, что такой путь существует, так как наблюдал у берегов Кубы сильное морское течение, идущее на запад через Карибское море. Король, в конце концов, дал Колумбу разрешение на новую экспедицию.
В четвёртую экспедицию Колумб взял с собой брата Бартоломео и 13-летнего сына Эрнандо. Во время четвёртого плавания Колумб открыл материк к югу от Кубы — берег Центральной Америки — и доказал, что Атлантический океан отделяет от Южного моря, о котором он слышал от индейцев, непреодолимый барьер. Он также первым сообщил об индейских народах, живущих у Южного моря.