Управляя своим фортом, Ла Саль разбогател на торговле пушниной, но это не остудило его одержимости неизведанными землями к югу. В 1677 г. он вновь едет на встречу с «королём-солнцем» и получает разрешение на освоение «западных пределов Новой Франции», строительство бревенчатых укреплений, а также монопольное право на торговлю шкурами буйволов. Поскольку король отказался финансировать предприятия колониста, Ла Салю пришлось войти в крупные долги в Париже и в Монреале. Иезуиты продолжали всячески препятствовать его деятельности, но зато в Европе он нашёл верного соратника в лице итальянского рыцаря Анри де Тонти. По возвращении в Канаду в 1679 году Ла Саль и Тонти построили «Гриффон» — первое торговое судно, бороздившее воды озера Эри. На нём они надеялись спуститься вниз по Миссисипи. Двигаясь на запад, Ла Салю удалось обнаружить крупную реку Иллинойс. Там был заложен форт Кревкёр (фр. Crèvecœur) и начато строительство ещё одного корабля. Готовясь к походу внутрь материка, Ла Саль подметил, что индейцы способны совершать большие сухопутные переходы, питаясь дичью и небольшим запасом маиса. Таким образом он в середине зимы пропутешествовал от Ниагарского водопада до форта Фронтенак, чем вызвал неподдельное восхищение иезуита Луи Аннепена, решившего примкнуть к его отряду. Несмотря на крушение «Гриффона» и уничтожение форт-Кревкёра, Ла Саль в 1680 году сумел спуститься по Иллинойсу вплоть до его слияния с Миссисипи. Река его мечты лежала перед ним, но первопроходцу пришлось повернуть назад при известии об опасности, грозящей отряду его товарища Тонти. Только в сезон 1681—1682 годов, получив дополнительные средства от заимодавцев, Ла Саль и Тонти спустились на каноэ вниз по Миссисипи и вышли 9 апреля в Мексиканский залив. Там Ла Саль торжественно объявил весь бассейн пройденной им реки собственностью французского короля и дал этим землям, плодороднейшим на континенте, имя Луизианы, то есть «Людовиковых». Следующим мероприятием Ла Саля было возведение форта Сен-Луи на Иллинойсе. Основными поселенцами этой колонии на первых порах были индейцы. Для поддержания колонии на плаву Ла Саль обратился за помощью к губернатору в Квебек. Вести пришли неутешительные: Фронтенак был смещён, а его преемник, относившийся к Ла Салю весьма неприязненно, потребовал от последнего оставить Сен-Луи. Первопроходец отказался подчиниться приказу и, прибыв в Версаль, настоял на аудиенции у короля, который выслушал его благосклонно и пообещал свою поддержку.