3 февраля 1536 года Педро де Мендоса основав город, назвал его исп. Puerto de Nuestra Señora Santa María del Buen Ayre (рус. Порт Богоматери Санта-Марии добрых ветров), в местности заселённой коренным населением известным как керанди. Его экспедиция была недолгой, Педро и его спутники погибли в стычке с индейцами чарруа. После голода и конфликтов с керанди, в 1541 году город был брошен и сожжён. 11 июня 1580 года, Хуан де Гарай восстановил город и дал новому поселению имя рус. Город Пресвятой Троицы (исп. Ciudad de la Trinidad). В этот период население города составило 65 поселенцев, не считая индейцев гуарани. Слияние морского порта и стоявшего неподалёку городка стало причиной объединения их названий в одну длинную фразу рус. Город Пресвятой Троицы и Порт Богоматери Святой Марии Добрых Ветров — (исп. Ciudad de la Trinidad, Puerto de Nuestra Señora Santa María del Buen Ayre). В момент основания, а позже после восстановления, город входил в состав вице-королевства Перу, которое являлось частью Испанской империи. Буэнос-Айрес был в стороне от торговых путей, которые шли через Лиму и в городе не хватало вещей для европейского образа жизни. В 1610 году население города достигло 500 человек. Многие из которых занимались перевозкой контрабанды из Бразилии. В 1680 году на левом берегу залива Ла-Плата португальцами была построена крепость Колония-дель-Сакраменто. Через неё португальцы нелегально ввозили товары в Буэнос-Айрес. Для защиты от контрабандистов испанцы основали город Монтевидео. К середине XVIII века Буэнос-Айрес становится центром кожевенной промышленности.